Le sestiere doit son nom à la présence de l’église Saint-Marc, dont la construction a été commencée en 828 par le Doge Giustiniano Partecipazio pour conserver le corps du saint évangéliste, transporté d’Alexandrie. La zone est rapidement devenue le centre de pouvoir de la ville, notamment la Place Saint-Marc, où ont été construites les résidences des doges (Palais des doges) et celles des principales magistratures les
Procuratie.
Au Moyen-âge, désormais cœur de Venise, la place a été entourée de remparts en bois, construits pour défendre non seulement le Palais et la Basilique, mais aussi les demeures des nobles et des notables, la
zecca, la grande
bibliothèque, les greniers à blé et la prison. Pour son importance millénaire et pour sa beauté, la place Saint-Marc est considérée par les Vénitiens comme la seule place en mesure de pouvoir s’appeler de la sorte, laissant aux autres le simple nom de campi. Napoléon lui-même, en y incluant la Piazzetta contiguë qui donne sur la lagune, l’a définie «le plus beau salon d’Europe ».
Mais le sestiere de San Marco n’est pas constitué seulement de la place : il se développe le long du premier coude du Grand Canal jusqu’au
ponte di Rialto, comprenant au sud l’
Isola di San Giorgio Maggiore, où se dressent la Basilique du même nom et la
Fondazione Cini.
Un autre monument très cher aux Vénitiens est la
Torre dell'Orologio, récemment restaurée, ainsi que le théâtre de
La Fenice et la
chiesa di San Moisè.
Aujourd’hui le sestiere vit de tourisme et de commerce et compte les hôtels et les magasins les plus luxueux de Venise.
