El nombre del barrio deriva de la existencia de la iglesia de San Marcos, cuya construcción fue iniciada en el año 828 por el Dux Giustiniano Partecipazio para custodiar el cuerpo del santo evangelista, transportado desde Alejandría en Egipto. En poco tiempo la zona se convirtió en el centro de poder de la ciudad y en concreto la plaza de San Marcos, donde se construyeron las residencias ducales (Palacio Ducal) y las de las mayores magistraturas las Procuratie. En la Edad Media, ya como corazón de Venecia, la plaza fue rodeada de murallas defensivas de madera, construidas para proteger, además del Palacio Ducal y la Basílica, las viviendas de nobles y notables, la ceca, la gran biblioteca, los graneros y la prisión. Por su milenaria importancia y belleza, la plaza de San Marcos está considerada por los venecianos la única plaza capaz de denominarse como tal, dejando para las demás el simple apelativo de plazuelas (los campi). El mismo Napoleón, incluyendo la pequeña plaza contigua que se asoma a la laguna, la definió el “salón más bello de Europa”. Sin embargo, el barrio de San Marco no se compone sólo por la plaza: éste se desarrolla a lo largo del primer recodo del Canal Grande hasta el puente de Rialto, englobando al sur la isla de San Jorge Mayor , donde surgen la homónima basílica y el Fundación Cini . Otro monumento muy querido por los venecianos es la Torre del Reloj , recientemente restaurada, así como también el teatro La Fenice y la iglesia de San Moisés .

Hoy el barrio vive del turismo y del comercio, y alberga los hoteles y las tiendas más lujosas de Venecia.

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