I legami tra la Serenissima ed i Greci hanno lontane origini. Nel 1081 Venezia aiutò l’imperatore romano d’oriente, Comneno, contro i Normanni che si accingevano ad attaccare i suoi possedimenti, tra i quali la Grecia. L’anno successivo, per riconoscenza, l’imperatore concesse ai mercanti veneziani diversi privilegi, favorendo così l’inizio della supremazia politica militare e commerciale della Repubblica Veneziana nel Levante. Più di un secolo dopo, a seguito della quarta crociata (1204), quando Venezia s’impadronì di grandi isole come Creta e Corfù, furono molti i Greci che cominciarono ad arrivare nelle terre venete. Il Senato facilitò il loro arrivo in città dove giunsero perlopiù marinai e commercianti. Una immigrazione ancor più rilevante si ebbe nei primi decenni del XIV secolo a causa della politica espansionistica dei Turchi. Con la caduta dell'Impero Bizantino nel 1453, causa della diaspora greca a Venezia, il numero dei Greci residenti nella laguna crebbe fino a costituire la più importante componente straniera nella capitale della Serenissima (tra il 1440 e il 1500 se ne contavano più di 4.000).

Nel 1498 il Consiglio dei Dieci li autorizzò a costituire una Confraternita che prese sede nella chiesa di S. Biagio. Organizzata ed amministrata da un consiglio, chiamato anche banca, presieduto dal Gastaldo, detto poi “guardian grande”, la comunità vide crescere il suo potere nel XVI secolo. Il numero dei suoi membri aumentò grazie soprattutto all'afflusso di altri profughi che esercitavano diversi mestieri e professioni: erano sì marinai e mercanti, ma anche artigiani, operai, artisti, intellettuali, soldati. Questi ultimi, gli Stradioti, parteciparono con zelo e coraggio alle attività militari a fianco delle truppe veneziane, formando un’unità di cavalleria leggera che divenne famosa per il suo valore.
Nel 1511 fu approvata e concessa la costruzione della Chiesa S. Giorgio dei Greci, la più antica e gloriosa chiesa greca dell'Occidente. Tra la fine del XV e l'inizio del XVI secolo, grazie alla stampa delle opere dei grandi scrittori dell’antichità, Venezia divenne il centro principale degli studi ellenistici in Europa. Grazie alla Scuola Greca e al Collegio Flanghiniano, fondato nel 1662 per raccogliere i più eminenti studiosi e autori greci dell’epoca, le attività culturali della comunità continuarono a moltiplicarsi. Le scuole e le tipografie greche a Venezia erano attivissime e con il contributo di autorevoli intellettuali preparavano quel risveglio nazionale ellenico, che sarebbe sfociato nel secolo successivo nelle lotte per l’indipendenza nazionale. Nel 1797, alla caduta della Repubblica di Venezia, la Confraternita subì un colpo mortale. Come per le altre scuole, i suoi fondi, i tesori e gli oggetti preziosi furono confiscati da Napoleone. Ne seguì un inevitabile periodo di declino.

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