Los primeros contactos entre los armenios de religión católica y los venecianos se remontan a los albores de la ciudad lagunar, en la segunda mitad del siglo VI. Parece ser, que el armenio Narsete, Exarca bizantino de Ravena, hizo construir la iglesia de S. Geminiano en Venecia, mientras que a Isaccio, también armenio, se le atribuye la construcción de la primera catedral de Torcello. En los siglos sucesivos, las relaciones se intensificaron sobre todo durante el reino armenio de Cilicia, al sur de la actual Turquía, que concedió privilegios particulares a los mercaderes venecianos.

Al intensificarse los intercambios comerciales, varios armenios se establecieron en Venecia. Al principio, la República les concedió vivir en la gran casa puesta a su disposición por la familia de Pietro Zani, en aquel momento Doge de Venecia. En el siglo XV se añadió la construcción de la iglesia de Santa Cruz, situada en una calle que a continuación será llamada de los Armenios. Se trata de la única iglesia medieval de Italia en la que se celebran todavía hoy funciones religiosas con el rito armenio. Al final del siglo XVI, en la isla de San Giorgio surgirá también el cementerio armenio. En los siglos sucesivos las relaciones comerciales entre la Serenísima y los armenios se fueron incrementando, gracias sobre todo a los mercaderes armenios residentes en Persia, principalmente la familia Sceriman que se trasladó a Venecia junto con el ingeniero Surian, recordado por haber reorganizado el arsenal y la artillería durante la batalla de Lepanto. En 1512, entre otras cosas, en Venecia salió a la luz el primer libro impreso en lengua armenia.

Entre los siglos XVII y XVIII, la comunidad armenia comenzó a menguar hasta que en 1725 llegó a Venecia el monje armenio Mechitar (Manug de Pedro), huyendo de la persecución turca, junto con algunos hermanos. La República acogió al monje y le dio el permiso para establecerse en la isla de San Lázaro , una pequeña isla en estado de abandono, en un tiempo refugio y lugar de cura de los leprosos. Padre Mechitar hizo de la isla un refugio para exiliados armenios, constituyendo la Comunidad de los Padres Armenios Mechitaristas, que limpiaron la isla, roturaron el terreno para convertirlo en productivo y restauraron los edificios que allí se encontraban. Se construyó el nuevo monasterio y se restauró la iglesia contigua de San Lázaro, cuya primera fundación se remonta a 1180. En 1740, el conjunto fue completado con la gran biblioteca, que desde entonces constituyó el punto de recogida de las obras más importantes de la cultura armenia. En 1789 San Lázaro se enriqueció con una tipografía, aún hoy apreciada, que produjo trabajos en 36 idiomas diferentes.

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